OX40,继PD-1之后的又一蓝海

2019-03-28 16:00 by 南模生物


肿瘤免疫治疗的研究进展一直牵动着民生,就在2019年03月12日,珠海市丽珠单抗生物技术有限公司(简称“丽珠单抗”)申报的“重组全人源抗OX40单克隆抗体注射液”临床试验申请获国家药品监督管理局受理(受理号:CXSL1900024国),这为重症癌症患者的治疗带来了新的曙光。而在去年10月19日,信达生物抗OX40的“IB101”也曾获批临床!

随着君实、信达国产PD-1抗体药物获批上市,国内对抗体药物研究的热潮曾被进一步激发,但PD-1抗体药物的市场近趋饱和,医药研发企业想要脱颖而出,势必就要另辟蹊径,或许尝试新靶点,是未来的主要竞争方向。上述获批临床试验申请的OX40靶点就仍是亟待开发的蓝海,目前正成为各大医药公司想要快速抢占的战略高地。

OX40

OX40 (CD134, TNFRSF4)? 最初被定义为T细胞活化标记物,后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员。OX40基因位于人1号染色体(小鼠4号染色体),编码一种50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外区有191个氨基酸,包含了三个完整的以及一个稍短的富含半胱氨酸结构域(CRDs)。主要在活化的效应T细胞(Teffs)和调节性T细胞(Tregs)上表达,也在NKT细胞,NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。

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OX40L

OX40与配体OX40L(CD252, TNFSF4)结合传递共刺激信号。OX40基因位于人和小鼠的1号染色体,编码34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈细胞(APC),如:B细胞、树突细胞、巨噬细胞上表达;另外在其它细胞类型如Langerhans细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、和NK细胞也可诱导表达。

可见OX40和OX40L的结合参与了T细胞与淋巴细胞和非淋巴细胞之间多种生理反应。

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OX40的免疫功能

OX40和OX40L的相互作用能够在OX40的胞内区域内招募TNFR相关(TRAFs)分子,形成包含IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB(Akt)的信号传导复合物;OX40还与TCR信号协同作用,通过未知机制增强细胞内Ca2+,从而增强NFAT入核。OX40可激活经典的NF-κB1途径或非经典的NF-κB2途径、PI3k/PKB和NFAT途径,进而调控制T细胞分裂和存活的基因,以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达,对于细胞存活至关重要。OX40信号传导会引起包括CTLA-4和Foxp3的下调。

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Fig1. OX40/OX40L interactions impact the four phases of the T cell lifespan (图片来自Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.).

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当OX40与其配体OX40L结合时,有助于提高免疫系统应答能力:

  • 增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增,增加细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ)的分泌

  • 降低Tregs的免疫抑制活性,进一步放大T细胞活化效应

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OX40 与肿瘤

在肿瘤微环境中,免疫激活可导致OX40表达。可增强效应T细胞的活化和增殖,并制Tregs,从而导致复杂的抗肿瘤免疫反应。

图片2.png

Fig2. Anti-OX40 mechanism of action based on in vitro versus in vivo rationale. In vitro experiments show that anti-OX40 will enhance CD4 and CD8 survival. Anti-OX40 has diverging effects on Tregs cell (increased and decreased survival, inhibition of FoxP3 expression). In vivo experiments with anti-OX40 suggest that ADCC is an important mechanism to kill cells that express OX40 at their surface. Especially Tregs would be prone to this mechanism. (图片来自Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.)

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若将PD1抑制剂的作用比作为对免疫系统「松开刹车」,那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统「踩下油门」。目前,多种Anti-OX40抗体药物正在用于针对肿瘤及免疫系统疾病的临床试验。

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Table 1 ?国内外药企针对OX40靶点的抗体药物研发进展情况统计(数据来源于医药魔方Info)

OX40人源化小鼠


基于以上所介绍的OX40相关研究背景,为进一步推进OX40药物发展,可利用其作用机制,以人源化小鼠为基础,为肿瘤免疫药物作药效评价。

此举不仅可以对疾病发生机理和潜在机制进行深入探讨,还能为小鼠体内进行的药物实验提供筛选开发和测试评价,大大加快OX40靶向药物的研究开发与临床试验进展,减少了临床前测试的时间成本,同时也降低了开发的风险。

利用人源化小鼠模型最终有可能实现临床上真正“个性化”医疗的目的。

鉴于免疫检查点人源化小鼠在肿瘤免疫药物研发方面具有的独特作用,上海南NB88新博娱乐生物科技股份有限公司(Shanghai Model Organisms Center,Inc.,简称“南模生物”)自主研发了OX40人源化小鼠模型为深入研究与OX40相关的药物功效、效能和安全性检测提供了强有力的工具。

品系基本信息

品系全名

C57BL/6J-Tnfrsf4em1(hTNFRSF4)Smoc
目录号 NM-HU-00041
基因名 Tnfrsf4
基因曾用名 Ox40, ACT35, CD134, Ly-70, Txgp1, TXGP1L
人类同源基因??????
TNFRSF4

构建策略

在 C57BL/6J 遗传背景下,将人源 OX40 胞外结构域和鼠源 Ox40 跨膜及胞内结构域编码序列插入小鼠 Ox40 基因的 ATG 位置,在表达人源嵌合体蛋白的同时取代小鼠內源 Ox40 的表达。

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Fig4. Humanized strategy of OX40-HU knockin mice.

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OX40人源化小鼠淋巴结T细胞流式分析(FACS)数据


图片3免疫检查点人源化小鼠-005-ox40(流式)修改后.jpg

Fig5 FACS检测OX40人源化小鼠脾脏淋巴细胞人源OX40的表达。OX40人源化杂合子小鼠脾脏淋巴细胞经anti-CD3和anti-CD28刺激48h后收集细胞染色,同时设立不刺激组,FACS检测鼠源和人源OX40表达。

结果显示:OX40人源化杂合子小鼠活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞中均可以检测到人源OX40的表达,并且人源OX40和鼠源Ox40表达趋势类似。

抗肿瘤药效验证

图片4免疫检查点人源化小鼠-18.05.16-001-01-OX40.jpg


Fig6 OX40人源化小鼠MC38荷瘤模型体内抗肿瘤药效验证。OX40人源化杂合子小鼠接种MC38结肠癌细胞系,肿瘤生长至约100mm3,随机将动物分组为对照组和治疗组(n=8)。

结果显示:针对人的OX40抗体显示出非常显著的抗肿瘤效果(p<0.001)。上述数据证明:OX40-HU(OX40人源化)小鼠模型是评估体内Anti-OX40抗体药效的有效工具。


为了增加抗OX40的效果,在适当的时间将OX40途径与其他可能互补的免疫途径结合,可能是更有效激活抗肿瘤免疫应答的关键策略,联合疗法研究应运而生,目前南模生物也自主研发了OX40与其他靶点的双人源化及三人源化模型小鼠,以解决该部分临床前研究需求。



更多相关人源化品系

品系名称
目录号
?? 状态???

OX40L-HU

NM-HU-00070?????????????
??? 胚胎???
PD-1&OX40-HU NM-HU-00108 ??? 活体
OX40&CTLA4-HU NM-HU-00105 ??? 活体
PD-L1&OX40-HU NM-HU-00111 ? ? 活体
PD-1&PD-L1&OX40-HU???????????????
NM-HU-00122 ? ? 活体

参考文献

Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, Rubyet al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.

Webb GJ, Hirschfield GM, Lane PJ. OX40, OX40L and autoimmunity: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Jun;50(3):312-32.

Croft M, So T, Duan W, et al. The significance of OX40 and OX40L to T-cell biology and immune disease. Immunol Rev. 2009 May;229(1):173-91.

Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.



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